El término Disgenesia Gonadal mixta (DGM) se emplea en casos de disgenesia testicular con un cariotipo mos45,X/46,XY. El manejo de estos pacientes incluye la asignación del sexo, gonadectomía, genitoplastia y lo relacionado con las características clínicas del Síndrome de Turner derivados de la línea celular 45,X. Caso: paciente femenina, producto de 1er embarazo, sin complicaciones, de padres no consanguíneos. Como antecedente herniorafia inguinal izquierda a los 6 años cuya patología reporto saco herniario, hiperplasia mesotelial, ligamento redondo normal, negativo para malignidad. Al examen físico presenta baja talla proporcional, cara, cuello, tórax, abdomen, extremidades, genitales y examen neurológico normales. LH, FSH, E y Testosterona total normales, con HAM elevada. Ecografía pélvica reporta ecoestructura oval central con diámetros mayores de 26 x 17 mm que podría corresponder al útero, no se observan imágenes que sugieran la presencia de ovarios. En el cariotipo bandeo R se encontró un mosaico: mos45,X[13]/46,XY[50], confirmado con hibridación in situ fluorescente (FISH) para el gen SRY, mos45,X[13]/46,XY[50].ish (SRY-[8]/SRY+[92]). Se considera que la causa de la mayoría de los casos de mosaico 45,X/46,XY, es la pérdida por no disyunción del cromosoma Y seguida de una fertilización disómica normal; aunque en esta paciente la mayoría de las células analizadas son 46,XY, el fenotipo de la paciente se podría explicar porque el porcentaje del mosaico puede variar entre los diferentes tejidos, pudiendo encontrarse el complemento cromosómico que incluye el cromosoma Y, en menor proporción en otros sistemas. La decisión de remover las gónadas, se basa en la posible presencia del cromosoma Y con el riesgo subsecuente de desarrollar un gonadoblastoma, basado en tres hipótesis: 1) la mutación de genes que determinan la DGM XY, pueden originar aneuploidías en las células germinales; 2) el gen mutante puede afectar los antígenos de superficie de las células embrionarias; 3 ) el gen mutado puede ser un supresor tumoral.

El fenotipo clásico del Síndrome de Klinefelter (SK) describe un hombre con talla alta, ginecomastia, hipogonadismo y cariotipo 47,XXY. La prevalencia es de 1 por cada 500 nacidos vivos, siendo 80% 47,XXY, 10% mosaico 46,XY/47,XXY y el porcentaje restante con otros complementos variados de X y Y. Más del 10% de los pacientes pueden presentar esterilidad y 3% cáncer de mama. Caso: Paciente masculino de 28 años, remitido con sospecha de SK por azoospermia; con pareja estable desde hace 2 años, relaciones sexuales 3 veces por semana, sin lograr embarazo. El espermograma reporta azoospermia total en 2 ocasiones. TSH, LH, FSH y T total normales. TSH post TRH 30' baja y Prolactina alta. La deferentografía muestra dificultad para llenar el conducto deferente por cambios ectásicos, sin lesiones obstructivas. Ecografía prostática transrectal normal. Al examen físico talla 187 cm, PC 57 cm, con abundante vello púbico y torácico, testículos de consistencia y tamaño normal. Se realizó análisis citogenético BG en sangre; en 100 mitosis se encontró complemento cromosómico mos92, XXYY[9]/46,XY[91]; para confirmar este hallazgose realizó un nuevo análisis citogenético, dando como resultado mos92,XXYY[3]/46,XY[97]. Adicionalmente al conteo se observaron dos mitosis con deleciones en el cromosoma 9, [del(9)(p21)] y [del(9) (q)]. La tetrasomía 92,XXYY es común encontrarla en análisis cromosómico de abortos espontáneos; los pacientes vivos reportados con esta alteración de carácter universal, tienen RCIU, microcefalia, micrognatia, sindactilia, defectos del tubo neural y fallecen a edades tempranas. El fenotipo de los pacientes con mosaico presenta menos anomalías, dependiendo de la cantidad de células con 92,XXYY. En este paciente la ausencia de las características fenotípicas  propias de la tetrasomía universal, se puede explicar por la baja proporción de células con 92,XXYY. Aunque en la literatura no se encuentran reportes que asocien la tetrasomía en mosaico con infertilid! ad, esta podría estar relacionada con la deleción 9p, debido a que se han descrito dos genes, DMRT1 y DMRT2 (9p24), que se piensa están implicados en la diferenciación sexual, por su similitud con las secuencias Doublesex y mab-3 reguladores de la diferenciación sexual en la Drosophila y en Caenorhabditis. En general se conoce que alteraciones del cromosoma 9 tales como inversiones, deleciones e incluso aumento en la heterocromatina, pueden causar problemas clínicos en el portador, además de infertilidad con mecanismos desconocidos relacionados al sexo, específicamente las que involucran la región 9p24, basado en la hipótesis que la haploinsuficiencia de este locus detiene la diferenciación testicular. En nuestro caso a pesar de la baja proporción encontrada de la deleción 9p, la infertilidad podría estar explicada por la presencia en mayor proporción de esta en otros tejidos del paciente 

El síndrome de Emanuel (SE), se caracteriza por múltiples anomalías congénitas, dismorfismo craneofacial y retardo mental, debido a una translocación no balanceada entre los cromosomas 11 y 22, usualmente se produce por una inadecuada segregación en un portador de la translocación balanceada durante la meiosis I de la gametogénesis. Caso: Paciente de 3 meses con micropene desde el nacimiento. Producto del cuarto embarazo normal. Cesárea a las 36 semanas, por oligohidramnios, peso 2700 g y talla 52 cm. Se realiza ecografía abdominal que reporta agenesia unilateral y hernias inguinales. Al examen físico presenta microcefalia, talla y peso bajos, raíz nasal deprimida, narinas antevertidas, pabellones rotados y de baja implantación, cuello corto, limitación para abducción caderas, genitales ambiguos con escroto hipoplásico, micropene y testes palpables. Se realiza cariotipo bandeo G encontrándose 47,XY,+mar. En un control posterior el paciente presenta retardo en el desarrollo psicomotor. Se ordena CGH que reporta ganancia en el número de copias de las regiones 11q23.3q25 y 22q11.1q11.21. Se realiza a los padres FISH de estas regiones, encontrando en la madre una translocación balanceada entre los brazos largos del cromosoma 11 y el 22. Los cromosomas supernumerarios son bastante frecuentes, siendo aproximadamente el 9% derivados del cromosoma 22. El fenotipo clínico del SE, se genera a partir de una duplicación de 22q1022q11 y duplicación de 11q2311qter en el cromosoma supernumerario derivado. En más del 99% de los casos uno de los padres del probando es portador de la t(11;22), fenotípicamente normal. En el punto de ruptura de la t(11;22) se han identificado repeticiones ricas en AT palindrómicas en ambos cromosomas, sugiriendo la formación de estructuras "horquilla-cruciformes" que llevarían a la ruptura de la doble hebra, lo que ocasionaría la recombinación inadecuada entre estas dos regiones. En la asesoría genética se deben considerar 3 puntos importantes: 1) El ri! esgo aum entado de cáncer de mama postmenopaúsico en las portadoras femeninas de la t(11;22) balanceada 2) El riesgo de presentar en futuras gestaciones SE, trisomía 22 o trisomía 11 debido a que uno de los padres es portador 3) Ofrecer estudio de portadores a los hermanos sanos al llegar a la adultez.

El Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos (SIA) es una patología en la que los sujetos con cariotipo 46,XY tienen un rechazo parcial o completo a la acción de los andrógenos, secundario a anormalidades en el receptor de estos (AR). En la forma completa (SIAC) se puede presentar un fenotipo femenino, incluyendo mamas, sin o poco o vello axilar y púbico. La forma parcial (SIAP) va desde mujeres con clitoromegalia hasta hombres con bajos grados de virilización. En ambos síndromes, la producción de andrógenos esta en rangos normales.   Caso: paciente valorada por urología pediátrica a los 8.8 años con clitoromegalia y labios cerrados. Se solicita ecografía pélvica que reporta útero y ovario derecho de características normales, sin visualización del izquierdo. En ecografía control se visualizan los dos ovarios de forma normal. Al examen físico presenta obesidad simétrica; falo de 2 cm, bolsas labio-escrotales levemente fusionadas en la parte posterior, no pigmentadas, orificio uretral único, introito vaginal presente. En región inguinal se palpan masas de difícil valoración por panículo adiposo, por tal motivo se ordena ecografía inguinal que reporta testículos en región inguinal media-bilateral, al igual que epidídimos de características normales. Las hormonas LH, FSH y HAM, presentan niveles bajos mientras que E y T total son normales. El Cariotipo BR reporta complemento cromosómico 46,XY en 25 mitosis. El FISH para el gen SRY resulta positivo (+); en las pruebas moleculares para los genes AR y SRY, se encuentra una mutación de tipo missense en el gen AR, en el que un cambio de G por A en el nucleótido 2881 del exón G, cambia una Arginina por una Histidina en el codón 840 de la proteína (R840H). Esta mutación, de tipo conservativo (cambio de un aminoácido básico por otro básico) ya ha sido descrita en la literatura como causante de SIAP y SIAC, al igual que R840C, R840S y R840G, convirtiéndose este codón en un sitio blanco para mutaciones. Se ha observado in vitro que cuando está presente la proteína mutada lleva a una transactivación subnormal de genes, necesarios para la formación y función del complejo hormona-receptor. La presencia de ambas gónadas es un dato clínico que es necesario confirmar por medio de histopatología. Por lo anterior se puede concluir como diagnóstico final de la paciente Síndrome de Insensibilidad Androgénica Parcial

El síndrome de Turner ocurre por la ausencia de uno de los cromosomas sexuales X o Y, o por deleción de distintas regiones del cromosoma X, lo que origina un fenotipo femenino acompañado por lo general de linfedema congénito, baja talla y disgenesia gonadal. La prevalencia es de 50 por cada 100000 recién nacidas. Aunque específicamente masculino, el cromosoma Y puede ser encontrado en pacientes con estigma Turner, en un 5% de los casos, elevándose a 12% al usar técnicas de detección moleculares Caso: paciente de 1 año de edad, con ambigüedad sexual y linfedema congénito, sin antecedentes personales ni familiares de importancia. Al examen físico falo de 1,7 mm, introito presente, orificio uretral en la base del falo y ano en posición normal. LH, FSH y HAM normales, Estrogeno con niveles altos y Testosterona total normal bajo. La Ecografía pélvica muestra imagen con morfología similar a la uterina, sin embargo por su tamaño puede tratarse del recto. El Cariotipo reporta: 45,X[87]/46,X,t(Y;Y)(p11.3;p11.3) [13]; en hibridación in situ con fluorescencia se observa el mosaico con 89 células sin señal positiva para el gen SRY y 11 con dos señales positivas para este gen (SRY-/SRY+x2). La translocación Y;Y es extremadamente rara. El primer caso fue reportado en 1976 en un varón con problemas psiquiátricos, encontrándose hasta la fecha 10 casos en la literatura. La determinación y diferenciación de las gónadas y genitales requiere la interacción de varios genes, el tener una doble copia de SRY eventualmente podría causar una ambigüedad genital por efecto de dosis génica, al igual que aumenta el riesgo de presentar gonadoblastoma, concomitantemente con el gen DYZ3, teniendo en cuenta la implicación de estos genes en la diferenciación testicular. Este reporte muestra la importancia de establecer adecuadamente un diagnóstico de genitales ambiguos con estudios no solo citogenéticos sino también moleculares, para esclarecer totalmente la base fisiopatológica de la enfermedad! y poder brindar un manejo completo y adecuado a los pacientes.