La adolescencia es un periodo sensible al estrés, sin embargo, el afrontamiento puede contribuir a una adaptación positiva, el cual tiende a cambiar en función de algunas variables personales como el sexo, la edad y contextuales, como la cultura. El objetivo de este trabajo fue analizar la influencia del sexo, edad y cultura en las estrategias de afrontamiento con adolescentes paraguayos y mexicanos. Se realizó un estudio de campo transversal, expos-facto, de tipo comparativo de dos muestras independientes con un diseño 2 x 2 x 2. Participaron de manera intencional 2278 adolescentes escolares paraguayos (n = 1188) y mexicanos (n = 1090), de 13 a 18 años (M = 15.15; DE = 1.48). Se aplicó la Escala de Afrontamiento para Adolescentes (ACS) que evalúa tres estilos y 18 estrategias de afrontamiento, y una cédula sociodemográfica. Se encontraron diferencias y efectos principales por edad y país en los estilos de afrontamiento productivo, no productivo y con referencia a otros y en algunas de sus estrategias. Las mujeres usan más estrategias de afrontamiento, muchas relacionadas con la búsqueda de apoyo social. Los adolescentes tempranos paraguayos y mexicanos tienden a presentar menos estrategias productivas. Solo se observaron efectos de interacción del sexo y la cultura en los estilos de afrontamiento. Estos datos aportan evidencia que podría ser útil para las políticas públicas de prevención y promoción de salud en adolescentes.